النخـاع العظمـي ( Bone marrow ) و خلايا المنشأ ( Stem cells

النخـاع العظمـي ( Bone marrow ) و خلايا المنشأ ( Stem cells




النخاع العظمي هو النسيج الإسفنجي اللين، و المسمى بالنخاع الأحمر، و المتواجد داخل جزء العظام المعروف بالعظم الإسفنجي ، و الذي تتمثل وظيفته الأساسية في إنتاج خلايا الدم، و يتكون من خلايا متحولة ( تتحول إلى خلايا دموية أي مولدة لمكونات الدمhematopoietic cells )، و خلايا دهنية، و أنسجة تساعد على نمو خلايا الدم.



و تسمى الخلايا المتحولة في بداية التكوين ( الأولية ) بالخلايا الأرومية أو خلايا المنشأ ( Stem cells)، و هي تقوم بالانقسام الذاتي بشكل مستمر لتتكاثر، منتجة لخلايا منشأ جديدة، يبقى جزء منها على حاله كخلايا إنشائية مولدة تواصل التكاثر بينما يتوقف الجزء الآخر عن التكاثر و يمر بسلسلة من التحولات و الانقسامات التراكمية و مراحل تطور متعاقبة، لينضج متحولا إلى خلايا الدم المختلفة ( كريات الدم البيضاء و الحمراء و الصفائح الدموية )، و التي بدورها تواصل مراحل نموها و نضجها داخل النخاع قبل الانتقال إلى الدورة الدموية لتأدية وظائفها، ( و تواصل بعض من خلايا الكريات البيضاء المعروفة بالليمفاوية النمو الكامل بالغدد الليمفاوية و الطحال و الغدة الصعترية )، و يوجد النخاع العظمي في كل العظام تقريبا عند الأطفال الرُضّع، بينما و قبيل سن البلوغ، يتركز غالبا في العظام المسطحة، مثل عظم الجمجمة، و الأكتاف، و الضلوع، و عظام الحوض، و مفاصل الذراعين و الرجلين.



و تأتي الحاجة إلى إجراء عمليات زرع نُقى النخاع العظمي (Bone marrowtransplant أو زرع نُقى العظم ) و زرع خلايا المنشأ المولِدة ( Stem cells transplant) حين يصبح النخاع العظمي عاجزا عن أداء وظائفه و إنتاج خلايا الدم ، سواء نتيجة تضرره بسبب من السرطان نفسه ( الذي يجعله إما منتجا لخلايا ورمية شاذة أو منتجا لأعداد ضئيلة من خلايا الدم )، أو جرّاء تأثيرات العقاقير الكيماوية و العلاج الإشعاعي الشديدة على النخاع، فقد يستلزم الأمر للقضاء على الخلايا السرطانية، خصوصا عند أورام الدم و الأورام الليمفاوية و بعض الأورام الصلبة، إتباع برامج علاجية قوية و بجرعات مكثفة تؤدي إلى تدمير و إحباط النخاع و فقده المقدرة على أداء وظائفه، و من هنا تستهدف عمليات الزرع استبدال خلايا المنشأ بالنخاع المصاب بالسرطان، أو المُحبط بالعلاجات، بخلايا سليمة و معافاة قادرة على النمو و التكاثر و إنتاج خلايا الدم.

و تجدر الإشارة إلى أن عمليات الزرع أستخدمت بداية بصفة تجريبية لمعالجة الأشخاص ممن تعرضوا للإشعاع نتيجة حوادث نووية، و من ثم تبين أنها ناجعة في معالجة الأورام المختلفة، كما نشير إلى أن الزراعة عملية مكثفة و متعددة الجوانب و يطال تأثيرها كل أعضاء الجسم، و ذات تعقيدات كثيرة و مضاعفات و مخاطر عالية، فقد نفقد المريض رغم نجاح عملية الزرع بشكل تام، و التي تعتمد على عوامل متعددة، مثل عمر المريض و حالته الجسدية العامة و نوع الورم و مرحلته، و ليس ثمة ضمانات أو تكهنات عن النجاح أو الفشل، رغم ارتفاع معدلات نجاح الزرع خصوصا لدى الأطفال.




اختيار المتبرع

قد يكون المريض نفسه مصدر خلايا المنشأ، أو أحد أقربائه و عادة أحد أشقائه، أو متبرع غير ذي صلة قرابة، و يتم اختيار المتبرع المناسب عقب إجراء تحليل نسيجي خاص للدم، يُعرف بتحليل بروتينات السمة المغايرة للكريات البيضاء ( HLA - Human leukocyte antigen )، و يستهدف هذا التحليل مطابقة الشفرات الوراثية لبروتينات السمات الشخصية لكريات الدم البيضاء و التي تتواجد على سطوحها كسِمات تمييزية، و بالتالي تحديد مدى التفاعل المناعي الممكن حيالها، و يعتمد نجاح الزرع على مدى تطابق الأنسجة بين المتبرع و المتلقي، و التطابق المثالي هو الذي يجمع ستة فئات من هذه البروتينات، و تشترط معظم مراكز الزرع تطابق خمسة منها على الأقل، تحسبا للرفض المحتمل حدوثه سواء من الجسم تجاه الخلايا المزروعة، أو من هذه الخلايا التي قد تهاجم أنسجة الجسم باعتبارها غريبة عنها.





أنواع عمليات الزرع



الزرع الـذاتي ( Autologous )

يمكن استخدام النخاع العظمي أو خلايا المنشأ الدورية للمريض نفسه لدى بعض الحالات، و من الشروط الواجب توفرها هنا أن يكون تعداد خلايا المنشأ السليمة كافياً للزرع، و أن يكون المريض في حالة الاستقرار و الخلو من الخلايا الورمية بنسبة كبيرة، و تتم عمليات الزرع الذاتي بأن تُجني خلايا المنشأ و تُعالج بدقة للقضاء على الخلايا الورمية المتبقية بعملية تطهير كامل، و من ثم تُعاد للجسم، ( و في هذه الحال لا توجد مخاطر الرفض عملياً )، و تتم عمليات التطهير بإتباع إحدى طريقتين، إما باستخدام الأدوية و مضادات الجسيمات الغريبة ( أو الضِدّات antibodies ) الخاصة لعزل خلايا المنشأ و من ثم إعادتها مخصبة إلى الجسم و هي تُعرف بطريقة الانتقاء الإيجابي، أو باستخدام مضادات الجسيمات ضد الخلايا الورمية و إزالتها من النخاع المستخلص و من ثم تُعاد خلايا المنشأ إلى الجسم، و هذه تُعرف بطريقة الانتقاء السلبي، و قد ساعدت التطورات الحديثة في التحاليل و الفحوصات المخبرية، و التي يمكنها التحديد الدقيق للأعداد الضئيلة المتبقية من الخلايا السرطانية في الاستفادة القصوى من عملية التطهير.



الزرع المُـثلي أو زرع الأنساب ( Allogeneic ) :

تسمى أنواع الزرع حيث يأتي النخاع من غير المريض أي من متبرعين بعمليات زرع مُثلي أو نَسَبي أو سُلالي، و يعتمد نجاح هذا الزرع على تطابق الأنسجة سالف الذكر، حيث تحمل جميع أنسجة الجسم شفرات وراثية تحدد لجهاز المناعة هوية النسيج أو الخلايا إن كانت ذاتية أو غريبة ( مثل البكتيريا )، و يقوم جهاز المناعة بمهاجمة خلايا المنشأ المزروعة و يرفضها ما لم تكن ذات نسيج مطابق كلياً أو جزئياً، كما قد يحدث العكس أي التفاعل المناعي للخلايا المزروعة ضد أنسجة جسم المتلقي.

و يُعد الشقيق التؤام المتماثل متبرعا مثاليا، و إن كان زرع التوائم نادرا، و لا توجد أية مشاكل من ناحية التفاعل المناعي في مثل هذه الحال، و إن كان الزرع قد يفشل لأسباب أخرى بطبيعة الحال، و المتبرع الأفضل التالي هو الأخ الشقيق المطابق كلياً سواءاً كان ذكرا أم أنثى، و تبلغ نسبة الفرصة في وجود هذا المتبرع 1 : 4 عادة حسب متوسط حجم العائلات .

أما بالنسبة للمتبرع غير ذي القربى، فقد يتواجد متبرع ذو نسيج مطابق يحمل نفس الشفرات المطلوبة، أو قد يتم التغاضي عن عدم مطابقة بعض الشفرات عند الاضطرار لعدم وجود متبرع مطابق بشكل كامل، و نشير إلى وجود عدة بنوك للدم في العالم تقوم بتسجيل ملايين المتبرعين و تحتفظ بتحاليل الأنسجة الخاصة بهم بسجلاتها، مما يمكّن من إيجاد المتبرع المطابق غير ذي القربى عند عدم توفره بمحيط العائلة.











دواعـي الزرع



تُعد معالجة الأورام المختلفة ( خصوصا أورام الدم غير المستجيبة للمعالجات القياسية ) الداعي الرئيسي لعمليات الزرع، إضافة إلى حدوث انتكاسات و عودة مثل هذه الأورام ثانية عقب نجاح المعالجات القياسية الأوليّة بفترات زمنية متفاوتة الأجل، و تعتمد الأهلية للزرع بالدرجة الأولى على المستوى الصحي العام للمريض، و الذي ينبغي أن يكون بمستوى قادر على تحمل الجرعات العالية من العقاقير المضادة للسرطان و العلاج الإشعاعي، و في هذا الصدد يُعد عمر المريض أحد العوامل المهمة، حيث تفوق معدلات نجاح الزرع لدى صغار السن بدرجة كبيرة مثيلتها لدى الكبار، و لهذا السبب تشترط بعض مراكز الزرع أن يكون المريض بالفئة العمرية ما دون الخمسين سنة لإجراء أية عملية زرع.

و نستعرض فيما يلي نبذة عن الأورام و أمراض الدم و الجهاز المناعي التي يستفيد علاجها بالزرع :

عند اللوكيميا الحادة قد لا يستلزم الأمر إجراء الزرع للحالات التي أظهرت استجابة جيدة للمخططات العلاجية القياسية، و يتم الزرع بشكل محدود لدى القليل جداً من الأطفال بحالات اللوكيميا الليمفاوية الحادة من هذه الفئة، نظراً لإمكانية السيطرة على الورم بالعلاج الكيماوي منفردا، بينما قد تتم التوصية بالزرع لدى فئة الأطفال ذوي الاستجابة الضعيفة و لدى الكبار، عند الوصول لمرحلة الاستقرار و الخمود الكامل الأولى ( first complete remission ) التي يتحقق فيها خلوّ الدم و النخاع العظمي من الخلايا المتسرطنة، و من ناحية أخرى يوصى بالزرع عند حدوث الانتكاس لدى الأطفال أثناء تلقي دورات العلاج بشرط إعادة الاستقرار ثانية.

بينما لدى حالات اللوكيميا النخاعية الحادة ( Acute myeloid leukemia ) و التي تُصنف إلى ثلاث فئات تبعا لنمط الاستجابة للعلاج القياسي، فئة ذات تجاوب جيد أو قياسي أو ضعيف، فيمكن التكهن بمسار العلاج تبعاً لهذا التصنيف، حيث تتوفر لدى الحالات ذات التجاوب الجيد فرصة عالية في الشفاء بالعلاج القياسي و ليست مرشحة للزرع، بينما في اغلب الأحوال تترشح حالات التجاوب الضعيف ( و الذين عادة لا يحققون فترات استقرار طويلة )، أما حالات التجاوب القياسي فيصعب التكهن بمدى حاجتهم للزرع و يُتخذ القرار تبعا للعوامل الشخصية لكل حالة على حدة.

و من غير المعتاد أن يوصى بالزرع لدى حالات اللوكيميا المزمنة غير الشائعة لدى الأطفال، نظرا لتطورها البطيء، سوى عند حالات اللوكيميا النخاعية المزمنة غير المستجيبة للعلاج الكيماوي أو الحيوي لفترات طويلة، أو عند بعض حالات الطور المتسارع و الحاد من هذه اللوكيميا.

و من ناحية أخرى و لدى حالات العلل ذات العلاقة باللوكيميا، مثل التليّف النخاعي ( myelofibrosis )، أو علل سوء النمو النخاعي ( myelodysplastic syndromes )، فهي غير مرشحة للزرع، سوى لدى الحالات الحادة لفقر الدم اللاتنسجي و قلة الكريات ( aplastic anemia ) و التي حققت عمليات الزرع نتائج جيدة في معالجتها.

و فيما يتعلق بحالات الأورام الليمفاوية، لا يُوصى بالزرع عادة عند أورام هودجكن، سوى للحالات المقاومة للمعالجات، و في هذه الحال يُوصى عادة بالزرع الذاتي نظرا لنتائجه المشجعة جدا، بينما لدى حالات الورم الليمفاوي اللاهودجكن فلا يوص عادة بالزرع الذاتي، و يفضل زرع خلايا المنشأ الذي حقق فترات استقرار طويلة دون بلوغ الشفاء التام.

و لا تزال الدراسات السريرية جارية لتقييم فاعلية الزرع عند حالات الأورام الصلبة لدى الأطفال، خصوصا أورام جذيعات الشبكية بالعين ( Retinoblastoma )، وأورام الأوليات العصبية ( Neuroblastoma )، و قد يُوصي بالزرع في حالات الأورام الصلبة المُقاومة للعلاجات، و التي تستلزم علاجات مكثفة بجرعات عالية للسيطرة عليها، مثل الأورام الغرنية للعضلات المخططة
( Rhabdomyosarcoma ).











إجراءات عمـلية الزرع



التحاليل الأولـية

قبل فترة أسبوعين إلى أربعة أسابيع من موعد الزرع، تُجرى للمريض تحاليل و فحوصات مخبرية مختلفة و شاملة لكل الجسم، و بصفة خاصة فحوصات القلب و الرئة و الكلى و الكبد إضافة إلى الفم و الأسنان، و يتم ترتيب خطة الزرع بناءا على نتائج هذه التحاليل، إضافة إلى تاريخ المرض و الدورات العلاجية المتلقاة، و بطبيعة الحال تستمر الفحوصات و التحاليل المختلفة و الشاملة، من تحاليل الدم و صور الأشعات و استكشاف النخاع العظمي و غيرها طوال فترة المعالجة، و من البديهي أن يتم عزل المريض في بيئة محمية بحجرة خاصة، مع اتخاذ كافة الإحتياطات اللازمة لعزله عن المحيط الخارجي، خصوصا احتياطات منع العدوى، فمثلا، يرتدي الأهل و الفريق الطبي الأقنعة عند دخول غرفة المريض، و يقومون بتعقيم أيديهم دائما، و يُمنع جلب الفواكه الطازجة أو الأزهار و ما إلى ذلك، و تُمنع زيارات الغرباء و خصوصا المصابين بأمراض مُعدية كالأنفلونزا مثلا.



زرع أداة القسطرة

من الضروري قبل البدء بعملية الزرع إجراء جراحة لتركيب أداة قسطرة ( catheter ) بوريد رئيسي و عادة بمنطقة الصدر، للحاجة لاستخدامه في حقن الأدوية المختلفة و المضادات الحيوية و المركبات المساندة، إضافة إلى عملية الزرع نفسها، و لسحب عينات التحاليل طوال فترة المعالجة، و عادة تبقى أداة القسطرة مزروعة بموضعها لعدة أشهر، و يتم تعليم الأهل كيفية العناية بها عقب مغادرة المصحة، و تعقيمها تجنبا لنشوء الالتهابات أو العدوى من خلالها.



عملية التهيئـة ( Conditioning )

يخضع المريض لعملية تهيئة مكثفة استعدادا للزرع، و تتوخى عمليات التهيئة هدفين، إحباط جهاز المناعة لتخفيض فرص حدوث الرفض للخلايا المزروعة، و المعالجة المكثفة للقضاء على أية خلايا ورمية متبقية لتقليص فرص عودة الورم لاحقا، و في الوقت ذاته تدمر عملية التهيئة خلايا النخاع السليمة، مما يترك مساحة للخلايا المزروعة لتحتل أماكنها الخاصة و اللازمة لها لتستكين و تنمو.

و تتم عمليات التهيئة باستخدام جرعات عالية من عقاقير العلاج الكيماوي، إضافة إلى استخدام العلاج الإشعاعي لكامل الجسم ( Total - body irradiation ) أو بدونه، و ثمة عدة خطط علاجية قياسية متبعة في عمليات التهيئة، تتغير تبعا لأنواع الأورام و أنواع الزرع، و بصفة عامة يتم استخدام نظامي معالجة، إما باستخدام عقارين كيماويين معا، مثل عقاري سايكلوفوسفامايد
( Cyclophosphamide ) أو باسولفان ( Busulfan )، أو سايتارابين ( Cytarabine ) أو ايتوبوسايد ( Etoposide )، و إما باستخدام عقار واحد مع إشعاع كامل الجسم ، و لا يُعد استخدام العلاج الإشعاعي لكامل الجسم أساسيا لكل الحالات، و يتم بجرعات مختلفة حسب الحالة و بوتيرة تتغير من مخطط علاجي لآخر، و يتم غالبا في جلستيّ معالجة يوميا و لعدة أيام، و بجرعات صغيرة للتقليل من مخاطر المضاعفات و التأثيرات الجانبية.









عمـلية الـزرع

يُعد زرع نقى النخاع أو خلايا المنشأ بسيطا في حد ذاته، إذ يشبه عمليات نقل الدم العادية، حيث يُحقن وريديا أو عبر أداة القسطرة، و تتم مراقبة المريض تحسبا لظهور أعراض الحساسية أو الطفح الجلدي، أو الحمّى أو انخفاض ضغط الدم، و لا يواجه المرضى عادة أية متاعب عند عملية الحقن.

و ما أن تدخل خلايا المنشأ إلى الدورة الدموية حتى تأخذ طريقها إلى داخل النخاع العظمي و تستقر داخل الفراغات بالعظام ( الكبيرة خصوصا ) و تبدأ بتنظيم نفسها و تستكين لتباشر إنتاج خلايا الدم، و من المعتاد أن تبدأ تأثيرات عملية التهيئة و العقاقير الكيماوية في الظهور خلال اليوم الثاني أو الثالث من الزرع ( خصوصا تأثيرات إحباط النخاع العظمي ) الأمر الذي يستدعي إبقاء المريض تحت المراقبة الدقيقة.

و تسمي بداية الإنتاج بمرحلة التطعّـم ( Engraftment ) و تحدث غالبا خلال أسبوعين إلى ستة أسابيع عقب الزرع، و من المعتاد أن تحدد تحاليل تعداد الدم بداية إنتاج كريات الدم البيضاء و بعدها الصفائح الدموية ثم كريات الدم الحمراء، الأمر الذي سيؤكد نجاح عملية الزرع، و بطبيعة الحال يخضع المريض خلال هذه الفترة لمختلف التحاليل و الفحوصات المخبرية و التصويرية للتأكد من كفاءة الأعضاء الحيوية الرئيسية بالجسم، مثل القلب و الرئة و الكليتين، كما يتلقى المريض التغذية اللازمة وريديا للتأكد من الكفاية الغذائية.

و من ناحية أخرى قد يستغرق التعافي الكامل فترات تتراوح بين السنة إلى السنتين، و يقوم الأطباء بإجراء التحاليل المختلفة للدم و إجراء عمليات استكشاف النخاع العظمي بشكل دوري لتقصي مدى كفاءة النخاع المزروع.








العـناية المركـزة

تُعد العناية المركزة و عمليات إسناد الجسم من الأركان المهمة جدا في عمليات الزرع، و يتمثل هدفها الأساسي في إدارة المضاعفات و التأثيرات الجانبية المتعددة للجرعات العالية من العلاج الكيماوي أو الإشعاعي، سواء باتخاذ التدابير الخاصة بتجنبها أو تخفيض تأثيراتها أو معالجتها.

و تشمل هذه التأثيرات إحباط الجهاز المناعي، و فقر الدم، و سهولة النزف، بسبب من الانخفاض بمعدلات خلايا الدم المختلفة، إضافة إلى مضاعفات الفم، و مشاكل الغثيان و التقيؤ، و التعقيدات الغذائية و فقد الشهية، بسبب من حساسية الجهاز الهضمي، و أخيرا مشاكل القصور في وظائف الأعضاء الرئيسية مثل الرئة و الكبد و الكِلى و القلب بسبب تضررها.

و يُعد إحباط جهاز المناعة أحد أهم المضاعفات الجديّة، حيث يفقد الجسم قدراته الدفاعية ضد أية عدوى، و تتمثل العناية المركزة في هذه الحال بوضع المريض في محيط محميّ جيدا و بمعزل تام عن التعرض لعوامل العدوى، و من ثم البدء بتناول المضادات الحيوية و مضادات العدوى الفيروسية، إضافة إلى مضادات الفطريات تحسبا لأية عدوى ممكنة، إضافة إلى العلاج المناعي و الذي يتمثل في القيام بفصل و جمع مضادات الجسيمات الغريبة ( Antibodies ) من دم المتبرع ثم حقنـها للمريض في جهد إضافي لدعم المناعة، و تبدأ مثل هذه العناية من لحظة إحباط نخاع المريض و لحين التأكد من قدرة النخاع المزروع على إنتاج العدد الكافي من كريات الدم البيضاء.

و في اغلب الأحوال يتم إعطاء محفزات النماء المساعدة (stimulating growth factors ) ، و ذلك لتسريع التطعّم و بدء الإنتاج و لتخفيض مخاطر العدوى أو مخاطر فشل الزرع، كما يتم دعم الجسم بعمليات نقل للدم دوريا، لمعالجة فقر الدم و نقص الصفائح الدموية، ( عقب تعريض الدم المنقول لجرعات إشعاعية مما يدمر بصفة خاصة الخلايا الليمفاوية التي قد تهاجم خلايا جسم المريض ).

و من ناحية أخرى، يُعد نظام التغذية من العوامل المهمة جدا في العناية المركزة، و من المعتاد استخدام التغذية غير المعوية لإعطاء المريض حاجاته الغذائية وريديا و بجرعات محسوبة، و ذلك لسببين رئيسيين : أولهما أن العلاج الكيماوي و الإشعاعي يسببان الغثيان و التقيؤ و التهابات الفم مما يجعل من عملية الأكل نفسها مؤلمة، و ثانيهما أن برنامج المعالجة يتطلب التوقف عن الأكل لفترة، و ذلك للسماح لأعضاء الجهاز الهضمي بالتعافي عقب تلقي جرعات عالية من العقاقير الكيماوية.

و يقيم اغلب المرضى بالمصحة لفترة شهر إلى شهرين عقب الزرع لضرورة التأكد من نجاح العملية، و لمعالجة أية تعقيدات قد تظهر، و يسمح بمغادرة المرضى عادة عند تجاوز تعداد الخلايا المتعادلة بكريات الدم البيضاء لمعدل 500 في التعداد القياسي للدم، طوال يومين متعاقبين مع مراعاة العديد من العوامل الأخرى، مثل تعداد الكريات الحمراء و الصفائح الدموية و الخلـو من أية عدوى، إضافة إلى المستوى الصحي العام للمريض، و من المعتاد أن يحتاج المرضى إلى عمليات نقل دم دورية عقب المغادرة، مما يستدعي إبقاء أداة القسطرة بموضعها لفترات تتراوح بين ثلاثة إلى ستة اشهر، و بطبيعة الحال يتم إجراء فحوصات دورية على المرضى و بجدولة زمنية محددة، كما يتم فحص المريض يوميا عقب مغادرة المصحة و طوال الأسبوعين الأولين، ثم تُجرى الفحوصات أسبوعيا طوال الأشهر الأولى، للتأكد من قيام الجسم بإنتاج خلايا الدم بالمعدلات الطبيعية، إضافة إلى التقصي عن عدم نشوء أي تسرطن مجددا، و خصوصا باستكشاف النخاع العظمي دوريا لمراقبته.