•|.♥.|• التنخر الأنبوبي الحاد Acute tubular necrosis•|. ♥.|• شامل

•|.♥.|• التنخر الأنبوبي الحاد Acute tubular necrosis•|. ♥.|• شامل

التنخر الانبوبي الحاد , معلومات عن مرض التنخر الأنبوبي الحاد Acute tubular necrosis

أسبابالفشل الكلوي الحاد تقسم إلى ثلاثة أصناف هي أسباب قبل الكلية prerenal, وأسباب بالكلية renal, وأسباب بعد الكلية postrenal, والصنف قبل الكلية يتضمن في الأساس كلية طبيعية تستجيب لنقص انسياب الدم hypoperfusion بإنقاص سرعة الترشيح الكبيبي glomerular filtration rate, والفشل الكلوي الحاد بسبب داخلي المنشأ intrinsic أو الذي يكون بالكلية يشير إلى مرض يكون بداخل الكلية نفسها, والفشل الكلوي بعد الكلية يسببه انسداد بالمسالك البولية.
والتنخر البولي الحاد هو أكثر الأسباب شيوعا للفشل الكلوي الحاد في الصنف الكلوي, وهو ثاني الأسباب شيوعا في كل أصناف الفشل الكلوي الحاد بمرضى المستشفيات بعد الفشل الكلوي بسبب قبل الكلية prerenal azotemia والذي يحدث أكثر, والتاريخ المرضي, والفحص الطبي, ونتائج الفحوص المعملية, و بصفة خاصة صور الأشعة فوق الصوتية على الكلى, وتحليل البول كل ذلك يساعد في التعرف على سبب الفشل الكلوي الحاد.
تولد المرض:
التنخر الأنبوبي الحاد يحدث بعد نقص التروية (الإقفار) الحاد Acute ischemia أو تسمم بالكلى, ويكون له سلسلة واضحة المعالم من الأحداث . فمرحلة الابتداء initiation phase تتميز بنقص حاد بسرعة الترشيح الكبيبي لمستويات منخفضة جدا, مع زيادة مفاجئة بتركيز الكرياتنين واليوريا بالدم.

ومرحلة المداومة maintenance phase يميزها النقص الشديد والثابت في سرعة الترشيح الكبيبي, وهذه المرحلة تكون ممتدة لفترات متباينة في طول الوقت, ولكن في الغالب تمتد 1-2 أسبوع, ولأن سرعة الترشيح الكبيبي تكون منخفضة أثناء مرحلة المداومة, فإن الكرياتنين واليوريا يستمرا في الارتفاع.

ومرحلة الشفاء التي تسترد فيها الأنابيب البولية وظيفتها يميزها الزيادة في حجم البول (عند وجود نقص البول أثناء مرحلة المداومة), والنقص التدريجي لليوريا و الكرياتينين إلى المستوى السابق للإصابة.

التنخر الأنبوبي الحاد الإقفاري Ischemic Acute tubular necrosis:
وهو يوصف كاستمرار للفشل الكلوي بسبب قبل الكلى, وفي الحقيقة فإن سبب الحالتين واحد, فالتنخر الأنبوبي الإقفاري يحدث عندما يزيد نقص انسياب الدم عن دفاعات الكلى المنظمة تلقائيا autoregulatory defenses, وفي هذه الحالات فإن نقص انسياب الدم يسبب إصابة للخلية.

وهذه الإصابة غالبا – وليس دائما – تؤدي إلى موت الخلية, والفشل الكلوي الناشئ عن سبب قبل الكلى يكون بارزا أكثر في الجزء المستقيم من القنوات القريبة بالكلى proximal tubules و بالشعب السميكة الصاعدة للفة هنل، وخاصة عندما تنغمس هذه الشعب في النخاع ناقص التأسج نسبيا relatively hypoxic medulla, و نقص سرعة الترشيح الكبيبي الذي يحدث من الإصابة بسبب نقص التأكسج هو نتيجة لنقص الترشيح بسبب نقص انسياب الدم, و أيضا بسبب البروتينات الأسطوانية casts وحطام الخلايا الذي يسد تجويف الأنابيب و يسبب تسرب خلفي للراشح من خلال النسيج الظهاري المحطم damaged epithelium وهذا يعني حدوث ترشيح غير فعال.
وبالإضافة إلى ذلك فإن نقص التروية يقلل من إنتاج موسعات الشرايين مثل أكسيد النيتريك nitric oxide, والبروستاسيكلين prostacyclin بواسطة الخلايا الظهارية للأنابيب, مما يؤدي إلى مزيد من تضيق الأوعية الدموية ونقص انسياب الدم, وعلى مستوى الخلايا فإن نقص التروية يسبب استهلاك كبير, واستنفاذ لثلاثي فوسفات الأدينوسين adenosine triphosphate, وزيادة الكالسيوم بالعصارة الخلوية cytosolic calcium, وتكون الجذر الحر, واضطراب بأيض الدهون الفوسفاتية بجدار الخلية, واضطراب بتنظيم حجم الخلية, ونقص ثلاثي أدينوسين الفوسفات الذي يسبب اضطرابات عديدة بوظائف الخلية ومنها النقل النشط عبر غشاء الخلية active membrane transport والذي يكون غير فعال عبر غشاء الخلية في هذه الحالات, كما يحدث تعطيل لتنظيم حجم الخلية والأملاح و الذي يؤدي إلى انتفاخ الخلية, و تجمع الصوديوموالكالسيوم داخل الخلية.

كما أن أيض الدهون الفوسفاتية يتغير, فيحدث تحلل بسبب تأكسد دهون غشاء الخلية peroxidation وبالإضافة إلى ذلك يزداد تكون الجذر الحر والذي يؤدي إلى تأثيرات سامة, ونتيجة لكل هذه التغيرات يحدث تنخر necrosis بالخلايا وموت مبرمج apoptosis, ويحدث انفصال للخلايا الحية والميتة و الذي يشكل حطام وبروتينات تسبب انسداد القنوات البولية.
ومرحلة المداومة للتنخر الأنبوبي الإقفاري يميزها ثبات سرعة الترشيح الكبيبي عند مستوى منخفض جدا, وهذه المرحلة تستمر لمدة 1-2 أسبوع, والمضاعفات مثل الناشئة عن زيادة البولينا بالدم تحدث خلال هذه الفترة, و آليات الإصابة التي تحدث قد تسبب اضطراب دائم بوحدة بناء الكلى (كليون nephron).
ومرحلة الشفاء يميزها تجدد خلايا بطانة الأنابيب البولية, وأثناء التجدد قد يحدث إدرار للبول غير عادي والذي يسبب نقص الصوديوم والسوائل بالجسم, والاستمرار في استخدام مدرات البول التي تستخدم أثناء مراحل الابتداء و المداومة من الممكن أن يزيد من هذا النقص.

التنخر الأنبوبي الحاد التسممي nephrotoxic Acute tubular necrosis:
وهو يحدث بآليات متعددة والتي تشمل التسمم المباشر direct drug toxicity, وتضيق الشرايين داخل الكلى, وانسداد القنوات البولية intratubular obstruction, وهو يشترك مع التنخر الأنبوبي الإقفاري في نفس المراحل والصفات الوظيفية المرضية, وحدوث إدرار بول غير عادي.
انتشار المرض
متلازمة الفشل الكلوي الحاد يتم ملاحظتها عند حوالي 5% من الحالات التي يتم إدخالها المستشفى, وهي تحدث عند نسبة تصل إلى 30% من الحالات الموجودة بوحدة العناية المركزة, وتكون كثرة حدوث كل نوع من الفشل الكلوي بسبب مرض بداخل الكلى معتمد على المجموعة التي يتم عمل الدراسة عليها, ويكون التنخر الأنبوبي الحاد هو أكثر أسباب الفشل الكلوي شيوعا بالمرضى بالمستشفيات بعد الفشل الكلوي بسبب قبل الكلى prerenal azotemia.

الاعتلالات والوفيات
كما يحدث مع الأسباب الأخرى للفشل الكلوي الحاد, فإن المضاعفات المصاحبة للتنخر الكلوي الحاد تكون مهددة للحياة, ويكون معدل الحياة لمرضى التنخر الأنبوبي الحاد داخل المستشفيات 50%, والعوامل التي يصاحبها معدلات وفاة مرتفعة تشمل الحالة الغذائية السيئة, وكون المريض من الذكور, ووجود قلة بالبول oliguria, والاحتياج للدعم بالتنفس الصناعي, و احتشاء عضلة القلب, وسرعة فقدان وظائف بالمخ نتيجة اضطراب الإمداد الدموي stroke, أو التشنجات seizures.
اضطراب توازن السوائل و الأملاح بالجسم, مثل فرط بوتاسيوم الدم hyperkalemia الذي يكون مصحوب باضطراب بضربات القلب مهددة للحياة, وكذلك احتجاز السوائل والملح الذي يؤدى إلى زيادة الضغط, و الودمة, والهبوط الإحتقاني بعضلة القلب, كما أن نقص صوديوم الدم hyponatremia يؤثر على الجهاز العصبي المركزي, كما يحدث أيضا زيادة بفسفور الدم hyperphosphatemia, ونقص بكالسيوم الدم hypocalcemia, وزيادة بالماغنسيوم, بالإضافة إلى حدوث حموضة أيضية ****bolic acidosis.
وتحدث زيادة البولينا بالدم نتيجة تجمع العوادم النيتروجينية بالدم وهي تكون مهددة للحياة فهي من الممكن أن تسبب علة بالأعصاب, والتهاب بغشاء التامور pericarditis, كما يحدث اضطراب بوظائف الصفائح الدموية و الذي من الممكن أن يسبب نزف يهدد الحياة.
تكون معدلات الوفاة في الفشل الكلوي الحاد 20-25% عند المرض بمرض تحتي underlying medical illnesses, بينما يكون المعدل 60–70% عند المرضى الخاضعين لجراحة, وعندما يحدث فشل بأعضاء متعددة وخاصة الهبوط الشديد بضغط الدم أو متلازمة عسر التنفس الحادة تكون معدلات الوفاة 50–80%, ومع عمل غسيل كلوي فإن الوفيات نقصت, وهي تحدث بسبب البولينا, وفرط بوتاسيوم الدم, وزيادة السوائل بالجسم, وحاليا أكثر أسباب الوفاة هي الإنتان, و اضطراب وظائف الرئتين, و انسحاب الإنعاش.
الأعراض
يكون التاريخ المرضي مهم للتشخيص.
يكشف التاريخ المرضي عن حدوث انخفاض حديث بضغط الدم, أو إنتان sepsis, أو تنخر عضلي muscle necrosis, أو نقص بسوائل الجسم أو التعرض لعوامل تسبب تسمم الكلى nephrotoxic agents.
التنخر الأنبوبي الحاد من الممكن أن يحدث عند المرضى الذين خضعوا لجراحة حديثا, أو إنتان, أو نقص بسوائل الجسم hypovolemia.
العلامات
قد تكون العلامات المرضية غير ملحوظة, وذلك لأن أغلب حالات الفشل الكلوي الحاد تكتشف بشكل عارض أثناء عمل فحوص معملية دورية (زيادة البولينا والكرياتنين بالدم).
وقد تشمل العلامات وجود صوت احتكاك بغشاء التامور pericardial friction rub, ووجود ارتعاش بالأيدي asterixis, وعلامات تسحج excoriation marks تتعلق بالحكة الجلدية بسبب البولينا.

قد يلاحظارتفاع بضغط الدم, وودمة.
يحدث اضطراب بوظائف الصفائح الدموية مما يسهل حدوث نزف بسبب البولينا.
قد يوجد تضارب بالعلامات وذلك لأن الفحص الطبي يعكس المرض التحتي
الأسباب:
يحدث التنخر الحاد بصفة عامة بسبب حدث حاد بالكلى Acute event, سواء كان متعلق بنقص التروية ischemic أو التسمم toxic.
التنخر الأنبوبي الحاد الإقفاري Ischemic Acute tubular necrosis:
التنخر الأنبوبي الحاد من الممكن اعتباره جزء من طيف الفشل الكلوي لسبب قبل الكلى وفي الحقيقة فإن التنخر الأنبوبي الحاد والفشل الكلوي لأسباب قبل الكلى لهم نفس الأسباب وعوامل الخطر و التي تشمل:
نقص حجم الدم بسبب نزف, واستنفاذ السوائل بسبب فقدانها عن طريق الجهاز الهضمي أو البولي, والحروق.
نقص ضخ القلب للدم (النتاج القلبي) بسبب هبوط القلب الإحتقاني, وأمراض أخرى بعضلة القلب, وصمامات القلب, وغشاء التامور, و اضطراب نظم القلب.
توسع الأوعية الدموية الجهازية كما يحدث في الإنتان وصدمة الحساسية.
التجلط الخثاري داخل الأوعية الدموية.
تقلص الأوعية الدموية داخل الكلى.
تلف باستجابات الكلى للتنظيم التلقائي.
التنخر الأنبوبي الحاد التسممي nephrotoxic Acute tubular necrosis:
تعتبر الكلى هدف للسموم, ليس فقط لأن لها إمداد غني بالدم حيث تستوعب 25% من النتاج القلبي cardiac output, ولكن أيضا لأنها تساعد في إفراز السموم عن طريق الترشيح الكبيبي, والإفراز عن طريق الأنابيب.
السموم الخارجية مثل الأدوية من مجموعة الأمينوجليكوسيد aminoglycosides (الذي يسبب تنخر أنبوبي حاد عند 10–30% من الذين يتناولونه), والأمفوتيريسين بي amphotericin B, والصبغات المستخدمة في الفحص بالأشعة, والسيكلوسبورين cyclosporine, والتاكروليمص tacrolimus, وأدوية أخرى مثل سيسبلاتين Cisplatin, والتي تشكل في مجموعها أدوية مسببة لتسمم الأنابيب البولية.
أدوية مثل السلفا sulfa drugs, والأسيكلوفير من الممكن أن تسبب انسداد للقنوات البولية نتيجة تكون بلورات بالبول الموجود بالقنوات البولية.

السموم الداخلية مثل الميوجلوبين بالبول والذي يحدث في مرض انحلال الرابيدات rhabdomyolysis, والهيموجلوبين بالبول و الذي يحدث بسبب انحلال الدم hemolysis والذي قد يصاحب حدوث تفاعل أثناء نقل الدم الغير متجانس, واعتلال الكلى بسبب تكون بلورات كما يحدث في الأورام أو علاج الأورام, بسبب تكون بلورات حمض بوليك بالأنابيب البولية أو بلورات فوسفات كالسيوم, وأيضا الورم النقوي المتعدد multiple myeloma والذي يحدث فيه ترسب لبروتينات بتجويف الأنابيب البولية.
الفحوص:
الفحوص المعمللية:
زيادة اليوريا والكرياتنين بالدم.
نقص الصوديوم, وزيادة البوتاسيوم بالدم.
زيادة الماغنسيوم, ونقص الكالسيوم بالدم.
وجود حموضة أيضية ****bolic acidosis.
وجود زيادة بكالسيوم الدم مع زيادة حمض البوليك قد يكون إشارة لوجود ورم خبيث كسبب.
صورة الدم الكاملة قد تكشف عن وجود أنيميا.
يقل الإريثروبويتين erythropoietin.
فحص عينة بول وخاصة الراسب - بعد عمل طرد مركزي - قد يكشف عن وجود اسطوانات محببة granular casts مصطبغة بنية موحلة والتي قد تكون مؤشر لوجود التنخر الأنبوبي الحاد, وقد تكون هذه الاسطوانات غائبة عند 20–30% من مرضى التنخر الأنبوبي الحاد.
يساعد فحص الراسب والأملاح بالبول في التمييز بين التنخر الأنبوبي الحاد, والفشل الكلوي بسبب قبل الكلى حيث يكون التناضح osmolarity في التنخر الأنبوبي الحاد أقل من 350 وحدة/كجم, والصوديوم بالبول أكثر من 40 مللي مول/ديسي ليتر, كما يظهر وجود اسطوانات محببة, بينما يكون التناضح أكثر من 500م وحدة/كجم, ويكون الصوديوم أقل من 20 مللي مول/ديسي ليتر, ولا يوجد اسطوانات محببة بالراسب البولي في الفشل الكلوي بسبب قبل الكلى.
فحوص الأشعة:
أشعة إكس على البطن محدودة الفائدة في حالات التنخر الأنبوبي, وقد تساعد في التعرف على وجود حصوات.
الأشعة فوق الصوتية و أشعة الرنين المغناطيسي لها فائدة كبيرة في استبعاد وجود اعتلال كلوي انسدادي, وقياس حجم الكلى, وسمك طبقة القشرة cortical thickness.
الأشعة فوق الصوتية على الكلى هي إجراء بسيط, ويجب فحص كل حالات الفشل الكلوي الحاد بها.
فحص عينة نسيجية:

نادرا ما يكون فحص عينة نسيجية ضروريا و يجب عملها فقط عندما يكون السبب المحدد للفشل الكلوي غير واضح, وتكون مدة المرض ممتدة, و يجب استبعاد الأسباب قبل الكلى وبعدها أولا, والتشخيص يكون على أساس الأعراض والعلامات مع أخذ تاريخ مرضي مفصل ودقيق وكامل, وكذلك بعد الفحص الكامل, والفحوص المعملية المناسبة, وفحوص الأشعة, ومن الأسباب الملحة لعمل عينة - بعد وجود خلفية من نتائج ليتريخ المرضي, والفحص الطبي, ونتائج فحص عينة البول - وجود التهاب وعائي خلوي renal vasculitis أكثر من وجود تنخر أنبوبي حاد, وفي هذه الحالة فإن التشخيص يجب أن يحدد للبدء في إعطاء علاج منظم للمناعة, ويتم أخذ العينة بمساعدة المسح بالأشعة فوق الصوتية, أو الأشعة المقطعية, وبعد التحقق من أمان الإجراء, و أخذ عينة يكون له أهمية حاسمة عند عمل زراعة كلى لاستبعاد رفض الجسم.
في معظم الأحوال فإن النسيج يبين فقدان الخلايا بالأنابيب أو الأنابيب العارية, كما تبين الخلايا وجود انتفاخ, وتكون فقاعات على سطح الخلايا, وتقشر خلايا الأنابيب كما يمكن ملاحظة فقدان حافة الخلية التي تشبه الفرشاة.
العلاج:
الهدف الرئيسي من العلاج هو منع زيادة الإصابة بالتنخر الأنبوبي الحاد بالكلى.
يجب سرعة تقييم حجم السائل بين خلوي إما من خلال الأعراض والعلامات, أو عن طريق استخدام قسطرة سوان- جانز مع تصحيح أي خلل.
عمل أشعة فوق صوتية لاستبعاد وجود سدد.
إيقاف استعمال أي أدوية يحتمل أن تكون مسممة للخلايا.
إعطاء مضادات الأكسدة والتي قد تساعد في منع مزيد من التلف بالكلى مع تحسين ديناميكيات الدم بها.
يمكن استعمال إن- أستيل سيستايين N-acetylcysteine والذي اتضح حديثا أنه يمنع تدهور الكلى في حالات تسمم الأسيتامينوفين acetaminophen toxicity و متلازمة الكبد والكلى hepatorenal syndrome.
يمكن استعمال مدرات البول مثل الفيروسيميد furosemide لزيادة ناتج البول بعد تقييم السائل بين الخلايا, ووظائف القلب في حالة وجود قلة بالبول, وحتى الوصول إلى إدرار البول المناسب.
يمكن استعمال الدوبامين كموسع للأوعية الدموية بالكلى لزيادة ناتج البول.
علاج الزيادة بالبوتاسيوم في حالة وجودها بالأنسولين و الجلوكوز, وباستعمال الراتنجات الرابطةbinding resins وعند الضرورة الغسيل الكلوي.
الحموضة الأيضية يمكن علاجها بالبيكربونات, وأيضا الغسيل الكلوي.
يمكن تصحيح فقر الدم بنقل الدم.
ضرورة علاج العدوى, وذلك لأن الإنتان قد يؤدى إلى الوفاة.
ضبط جرعة الأدوية عند تخليص الكلى للجسم منها.
يمكن عمل غسيل كلوي للحالات الشديدة من الفشل الكلوي.
الوقاية:
الحفاظ على حجم الدم ووظيفة القلب و الأوعية الدموية عند المرضى المعرضين لخطر الإصابة بالتنخر الأنبوبي الحاد الإقفاري.
الأدوية التي تسبب تقلص بالأوعية الدموية للكلى, أو تؤثر على تنظيم الكلى التلقائي يجب استعمالها بحذر.
أشارت دراسات إلى أن استعمال الأمينوجليكوسيد بجرعة واحدة يوميا, بدلا من ثلاثة جرعات, يقلل من حدوث التنخر الأنبوبي الحاد التسممي.
التقليل من استعمال الأمفوتيريسين بي, وعند استعماله يجب التأكد من أن حجم السائل بين خلوي ملائم.
عند استعمال السيكلوسبورين, والتاكروليمص, يجب مراقبة مستوى الدواء بالدم بانتظام للحفاظ على الجرعات العلاجية ومنع حدوث التنخر الأنبوبي الحاد التسممي.
إعطاء محلول مساوي التوتر Isotonic من كلوريد الصوديوم بالوريد, يفيد في منع اعتلال الكلى بسبب استخدام مواد الصبغة بالأشعة, ويتم ذلك بإعطاء المحلول على مدى 12 ساعة قبل إعطاء الصبغة, وعلى مدى 12 ساعة أيضا بعد إعطاء الصبغة بمعدل 1مل/كجم/ساعة, كذلك فإن استخدام نوع غير أيوني من الصبغة nonionic contrast media يمنع حدوث اعتلال الكلى بسبب استخدام الصبغات.
الغذاء:
الحفاظ على توازن السوائل والأملاح يكون أمر حاسم.
الدعم الغذائي المبكر يحسن من نسب البقاء على قيد الحياة.
يشتمل الطعام على البروتين الكافي للجسم والنشويات.
المضاعفات:
اضطراب توازن الأملاح فتحدث زيادة ببوتاسيوم الدم, وهي تكون مصحوبة بتغيرات بالتخطيط الكهربي للقلب مع اضطراب نظم القلب والذي يهدد الحياة arrhythmias, كما أن زيادة البوتاسيوم تؤدي إلى حدوث اضطراب عصبي عضلي, و يحدث أيضا نقص بصوديوم الدم, وزيادة في الفسفور بالدم hyperphosphatemia, والماغنسيوم hypermagnesemia, ونقص بالكالسيوم, وحموضة أيضية.
زيادة السوائل داخل الأوعية الدموية والتي قد تؤدي إلى هبوط بالتنفس بسبب الودمة الرئوية.
قد يحدث ارتفاع بضغط الدم نتيجة احتجاز الملح والماء.
تحدث أعراض وعلامات بسبب زيادة البولينا بالدم وهي تشمل التهاب بغشاء التامور, وأعراض بالجهاز الهضمي مثل الغثيان, والقيء, والمغص, وأعراض عصبية مثل النعاس lethargy والخلط العقلي confusion, وارتعاش اليد, والتشنج.
قد يحدث فقر دم لأسباب متعددة منها نقص تكون كرات الدم الحمراء, وحدوث اضطراب بالصفائح الدموية قد يسبب نزف, وزيادة السوائل بالدم و التي ينشأ عنها تخفيف الدم hemodilution.
العدوى تكون في مقدمة أسباب الاعتلال والوفيات, وذلك لاعتلال الجهاز المناعي بسبب ارتفاع البولينا أو الاستخدام السيئ للمضادات الحيوية, وأيضا بسبب استخدام القساطر والإبر داخل الوريد لفترة طويلة.
مصير المرض:
تكون معدلات الوفاة بسبب التنخر الأنبوبي الحاد حوالي 50%، وهذه النسبة تعود إلى شدة المرض التحتي أكثر من التنخر الأنبوبي الحاد, فعلى سبيل المثال فإن معدل الوفيات في التنخر الأنبوبي الحاد الذي يحدث بعد الإنتان sepsis أو رضح شديد severe trauma يكون أكثر بكثير (حوالي 60%) من الذي يحدث في الحالات التي تكون لها علاقة بحدوث سمية بالكلى (حوالي 30%).
مرضى التنخر الأنبوبي الحاد الذي يصيب مرضى عندهم قلة بالبول oliguric, يكون مصير المرض به أسوأ من الذين لا يكون عندهم قلة بالبول, وقد يرجع ذلك لزيادة التنخر وزيادة الخلل بتوازن الأملاح.
تعتبر زيادة الكرياتنين بسرعة عند المرضى مؤشر لشدة المرض التحتي.
الذين يعيشون بعد التنخر الكلوي الحاد حوالي 50% منهم يكون عنده بعض الخلل بوظائف الكلى, وحوالي 5% منهم تستمر وظائف الكلى عنده في الانحدار, وحوالي 5% منهم لا تشفى الكلى عندهم ويحتاجون للغسيل الكلوي.